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文 | 学术头条
大自然是残酷的，所有的物种都要应对自然选择，而竞争则是体现之一。值得注意的是，竞争不仅仅存在于物种与物种之间，还存在于种群内部。可以毫不夸张的说，对于自然生命而言，相互竞争就像是 “家常便饭”，甚至于在受精卵诞生之前竞争就已经存在了。
对于高等生物而言，精子与卵子结合被认为是有性生殖的基本特征，也是一个生命诞生的伊始。十分残酷的是，精子和卵子的数量并不是一一对应的，这一特点在哺乳动物中更为突出——数亿精子中只有一枚最终可以与卵细胞融合，精子之间的竞争毫无疑问是一场规模宏大但希望渺茫的斗争。
而近日，一项最新研究揭示了精子之间的竞争激烈程度。来自德国马克斯普朗克分子遗传学研究所的 Alexandra Amaral 和 Bernhard G Herrmann 首次通过实验表明，具有 t-单倍型的精子比正常精子泳动速度更快，从而在受精方面确立了优势。
更有趣的是，研究人员还发现，t-单倍型的精子可以分泌一种分子毒害正常精子，但自身不会被这种 “毒素” 影响。这也就意味着，为了增加自己在竞争中的胜率，一些精子会采取特殊的手段——毒害其它精子。
相关研究以 RAC1 controls progressive movement and competitiveness of mammalian spermatozoa 为题发表于 2021 年 2 月 4 日发表在 PLoS Genetics 上。
从精子的运动说起
精子是一种高度特化的细胞，它的诞生就是为了完成一个目标——游向卵细胞并使其受精。然而，在哺乳动物中，雄性在一次生殖活动中可以释放数亿枚精子，因此，精子细胞之间的竞争非常激烈——它们都想先到达卵细胞来受精。
值得一提的是，精子的泳动是通过鞭毛的旋转来实现的，这是一个十分复杂的分子马达。具体来说，哺乳动物精子利用钙离子 (Ca2+) 和环磷酸腺苷 (cAMP) 信号产生鞭毛跳动。然而，精子如何引导自身向卵细胞移动仍然是一个谜。
有研究表明 Rho 小 G 蛋白——RAC1 在控制精子的进行性运动中起着重要作用，特别是在平均路径速度和线性度方面。此外，药物 NSC23766 可以抑制 RAC1 野生型精子使其进行性运动受损。
有趣的是，尽管孟德尔遗传学预测，所有参与受精活动的精子都有平等的成功机会，然而，在哺乳动物中有一个已知的典型案例打破了孟德尔的规则，即小鼠的 “t-haplotype”（t-单倍型），分析表明高达 99% 的 t/+ 雄性小鼠的后代将遗传 t-单倍型染色体。此外，还有研究表明 t-单倍型的优势效应与 RAC1 的活性密切相关。
基于此，Amaral 和 Herrmann 对精子与最佳 RAC1 活性以及 “t-单倍型” 精子与正常精子是否存在相互作用展开了研究探讨。
研究人员发现杂合子 (t/+) 雄性小鼠的精子存在两个亚群——“t-单倍型” 精子与正常精子。不仅如此，他们还发现这两种精子亚群在进行性运动上存在差异——大多数高度进行性精子携带 t-单倍型，而大多数不太进行性精子携带野生型 (+) 染色体。
最重要的是，研究人员将这种运动差异与分子 RAC1 联系起来，这个分子开关通过激活其他蛋白质将信号从细胞外传递到细胞内。此前的研究表明 RAC1 参与引导白细胞或癌细胞向散发化学信号的细胞转移。然而，新的研究表明，RAC1 也可能在引导精子接近卵细胞方面发挥作用——“嗅探” 它们到达目标。
并且，RAC1 的活性似乎对精子的活动能力十分重要。t-单倍型基因突变区域纯合子 (tw5/tw32) 的小鼠精子是不育的，与野生型 (+/+) 对照相比，它们的 RAC1 活性明显增强，并在体外迅速丧失运动能力。但有趣的是，杂合子 (t/+) 雄性小鼠的精子表现出 中等的 RAC1 活性，对其进行性运动反而更为有利。
图 | RAC1 抑制影响野生型小鼠精子的运动能力
为了进一步验证 RAC1 活性对 “t - 单倍型” 精子和正常精子影响，研究人员使用一种抑制 RAC1 的药物——NSC23766 处理混合精子。他们观察到，基因上 “正常” 的精子也能逐渐游动。
换而言之，当 RAC1 活性被抑制时，“t - 单倍型” 精子的优势消失了。这表明异常的 RAC1 活动会扰动渐进性运动，并且这种相关性存在一个峰值，同时也解释纯合 t 单倍型雄性小鼠是不育的——过高的 RAC1 可能是导致雄性不育的原因之一。
图 | 野生型 (+/+)、杂合子 (t/+) 和纯合子 (t/t) 的 RAC1-GTP 水平差异
对此，Amaral 表示：“个体精子的竞争力似乎取决于活性 RAC1 的最佳水平，RAC1 活性太低或太高都会干扰有效的前进运动。”
t-单倍型精子毒害竞争对手
虽然 Amaral 等发现 “t-单倍型” 精子具有更强的进行性运动，但这还不足以解释其高达 99% 的子代传递率。因此，研究人员推测是否 “t-单倍型” 精子可以与正常精子相互作用，例如抑制后者的活性。
进一步研究发现，“t-单倍型” 精子包含某些干扰调控信号的基因变异，这些干扰分子在精子形成的早期阶段建立起来，并分布到杂合子 (t/+) 雄性小鼠的所有精子中，而这些干扰分子正是扰乱正常精子运动的 “毒药”。
本研究的通讯作者 Herrmann 教授说道：“t-单倍型精子的存在会使正常精子失效，原因在于 t-单倍型精子会毒害所有精子，但同时自身也会产生一种解毒剂。想象一下，在一场马拉松比赛中，所有参赛者都饮用了有毒的水，但一些参赛者还服用了解毒剂。”
图 | 不同基因型精子的运动轨迹和线性特征
“解毒剂” 在精子成熟期染色体在精子之间平均分配之后开始发挥作用——这时候每个精子细胞只含有一半的染色体。因此，只有具有 t-单倍型的精子才可以逆转干扰分子的负面影响。
总而言之，这项研究提供证据表明，Rho 小 G 蛋白——RAC1 在精子进行性运动中起关键作用。并且，不适当的——包括过高或过低的 RAC1 活性都会损害精子的渐进性运动和竞争力。因此，RAC1 活性平衡的精子在到达卵细胞并使其受精时获得更强的选择性优势。
图 | 在直接竞争中，t-单倍型精子通过产生干扰分子让竞争对手绕圈圈，从而在争夺卵细胞的竞争中取得胜利（来源：MPI f. Molecular Genetics/ Alexandra Amaral）
不仅如此，研究人员还发现，杂合子 (t/+) 雄性小鼠会产生干扰分子，毒害正常精子并影响其进行性运动，但不会对 “t-单倍型” 精子产生负面影响。
由此强调了 Rho 信号在控制精子渐进运动、精子竞争、非孟德尔遗传和男性生育能力方面的重要性。基于此，也许这些发现将为人类解释某些男性不育现象并开发相应的治疗方法提供新的思路！
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