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文 | 學術頭條
大自然是殘酷的，所有的物種都要應對自然選擇，而競爭則是體現之一。值得注意的是，競爭不僅僅存在於物種與物種之間，還存在於種群內部。可以毫不誇張的說，對於自然生命而言，相互競爭就像是 “家常便飯”，甚至於在受精卵誕生之前競爭就已經存在了。
對於高等生物而言，精子與卵子結合被認為是有性生殖的基本特徵，也是一個生命誕生的伊始。十分殘酷的是，精子和卵子的數量並不是一一對應的，這一特點在哺乳動物中更為突出——數億精子中只有一枚最終可以與卵細胞融合，精子之間的競爭毫無疑問是一場規模宏大但希望渺茫的鬥爭。
而近日，一項最新研究揭示了精子之間的競爭激烈程度。來自德國馬克斯普朗克分子遺傳學研究所的 Alexandra Amaral 和 Bernhard G Herrmann 首次通過實驗表明，具有 t-單倍型的精子比正常精子泳動速度更快，從而在受精方面確立了優勢。
更有趣的是，研究人員還發現，t-單倍型的精子可以分泌一種分子毒害正常精子，但自身不會被這種 “毒素” 影響。這也就意味著，為了增加自己在競爭中的勝率，一些精子會採取特殊的手段——毒害其它精子。
相關研究以 RAC1 controls progressive movement and competitiveness of mammalian spermatozoa 為題發表於 2021 年 2 月 4 日發表在 PLoS Genetics 上。
從精子的運動說起
精子是一種高度特化的細胞，它的誕生就是為了完成一個目標——遊向卵細胞並使其受精。然而，在哺乳動物中，雄性在一次生殖活動中可以釋放數億枚精子，因此，精子細胞之間的競爭非常激烈——它們都想先到達卵細胞來受精。
值得一提的是，精子的泳動是通過鞭毛的旋轉來實現的，這是一個十分複雜的分子馬達。具體來說，哺乳動物精子利用鈣離子 (Ca2+) 和環磷酸腺苷 (cAMP) 信號產生鞭毛跳動。然而，精子如何引導自身向卵細胞移動仍然是一個謎。
有研究表明 Rho 小 G 蛋白——RAC1 在控制精子的進行性運動中起著重要作用，特別是在平均路徑速度和線性度方面。此外，藥物 NSC23766 可以抑制 RAC1 野生型精子使其進行性運動受損。
有趣的是，儘管孟德爾遺傳學預測，所有參與受精活動的精子都有平等的成功機會，然而，在哺乳動物中有一個已知的典型案例打破了孟德爾的規則，即小鼠的 “t-haplotype”（t-單倍型），分析表明高達 99% 的 t/+ 雄性小鼠的後代將遺傳 t-單倍型染色體。此外，還有研究表明 t-單倍型的優勢效應與 RAC1 的活性密切相關。
基於此，Amaral 和 Herrmann 對精子與最佳 RAC1 活性以及 “t-單倍型” 精子與正常精子是否存在相互作用展開了研究探討。
研究人員發現雜合子 (t/+) 雄性小鼠的精子存在兩個亞群——“t-單倍型” 精子與正常精子。不僅如此，他們還發現這兩種精子亞群在進行性運動上存在差異——大多數高度進行性精子攜帶 t-單倍型，而大多數不太進行性精子攜帶野生型 (+) 染色體。
最重要的是，研究人員將這種運動差異與分子 RAC1 聯繫起來，這個分子開關通過激活其他蛋白質將信號從細胞外傳遞到細胞內。此前的研究表明 RAC1 參與引導白細胞或癌細胞向散發化學信號的細胞轉移。然而，新的研究表明，RAC1 也可能在引導精子接近卵細胞方面發揮作用——“嗅探” 它們到達目標。
並且，RAC1 的活性似乎對精子的活動能力十分重要。t-單倍型基因突變區域純合子 (tw5/tw32) 的小鼠精子是不育的，與野生型 (+/+) 對照相比，它們的 RAC1 活性明顯增強，並在體外迅速喪失運動能力。但有趣的是，雜合子 (t/+) 雄性小鼠的精子表現出 中等的 RAC1 活性，對其進行性運動反而更為有利。
圖 | RAC1 抑制影響野生型小鼠精子的運動能力
為了進一步驗證 RAC1 活性對 “t - 單倍型” 精子和正常精子影響，研究人員使用一種抑制 RAC1 的藥物——NSC23766 處理混合精子。他們觀察到，基因上 “正常” 的精子也能逐漸遊動。
換而言之，當 RAC1 活性被抑制時，“t - 單倍型” 精子的優勢消失了。這表明異常的 RAC1 活動會擾動漸進性運動，並且這種相關性存在一個峰值，同時也解釋純合 t 單倍型雄性小鼠是不育的——過高的 RAC1 可能是導致雄性不育的原因之一。
圖 | 野生型 (+/+)、雜合子 (t/+) 和純合子 (t/t) 的 RAC1-GTP 水平差異
對此，Amaral 表示：“個體精子的競爭力似乎取決於活性 RAC1 的最佳水平，RAC1 活性太低或太高都會幹擾有效的前進運動。”
t-單倍型精子毒害競爭對手
雖然 Amaral 等發現 “t-單倍型” 精子具有更強的進行性運動，但這還不足以解釋其高達 99% 的子代傳遞率。因此，研究人員推測是否 “t-單倍型” 精子可以與正常精子相互作用，例如抑制後者的活性。
進一步研究發現，“t-單倍型” 精子包含某些幹擾調控信號的基因變異，這些幹擾分子在精子形成的早期階段建立起來，並分佈到雜合子 (t/+) 雄性小鼠的所有精子中，而這些幹擾分子正是擾亂正常精子運動的 “毒藥”。
本研究的通訊作者 Herrmann 教授說道：“t-單倍型精子的存在會使正常精子失效，原因在於 t-單倍型精子會毒害所有精子，但同時自身也會產生一種解毒劑。想象一下，在一場馬拉鬆比賽中，所有參賽者都飲用了有毒的水，但一些參賽者還服用瞭解毒劑。”
圖 | 不同基因型精子的運動軌跡和線性特徵
“解毒劑” 在精子成熟期染色體在精子之間平均分配之後開始發揮作用——這時候每個精子細胞只含有一半的染色體。因此，只有具有 t-單倍型的精子才可以逆轉幹擾分子的負面影響。
總而言之，這項研究提供證據表明，Rho 小 G 蛋白——RAC1 在精子進行性運動中起關鍵作用。並且，不適當的——包括過高或過低的 RAC1 活性都會損害精子的漸進性運動和競爭力。因此，RAC1 活性平衡的精子在到達卵細胞並使其受精時獲得更強的選擇性優勢。
圖 | 在直接競爭中，t-單倍型精子通過產生幹擾分子讓競爭對手繞圈圈，從而在爭奪卵細胞的競爭中取得勝利（來源：MPI f. Molecular Genetics/ Alexandra Amaral）
不僅如此，研究人員還發現，雜合子 (t/+) 雄性小鼠會產生幹擾分子，毒害正常精子並影響其進行性運動，但不會對 “t-單倍型” 精子產生負面影響。
由此強調了 Rho 信號在控制精子漸進運動、精子競爭、非孟德爾遺傳和男性生育能力方面的重要性。基於此，也許這些發現將為人類解釋某些男性不育現象並開發相應的治療方法提供新的思路！
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