中國科學院長春應用化學研究所陳學思、賀超良團隊提出了以鄰苯二醛（OPA）與N-親核基團縮合反應快速製備共價交聯水凝膠的普適性方法，具有超快的成膠速率、增強的機械強度和低至1% (w/v)的臨界成膠濃度。
臨界濃度下的成膠照片：OPA/N-親核基團交聯體系（顯著降低臨界濃度）和苯甲醛參照體系
水凝膠是一類與生物體軟組織相似的“軟”材料，具有由共價鍵或物理相互作用交聯形成的三維網絡結構。水凝膠具有高含水量和黏彈性，適合負載細胞和生物活性分子，因此被廣泛應用於組織工程和藥物遞送。
羰基（尤其是醛基）與N-親核基團（伯胺、酰肼、胺氧基）間的縮合反應可用於水凝膠的製備。但是，這些成膠反應常常需要在較高醛基濃度，或催化劑參與下才能發生，且成膠速度慢、凝膠強度較低。這些不足限制了由上述方法制備的水凝膠材料的應用。
近日，中國科學院長春應用化學研究所陳學思、賀超良團隊提出了採用鄰苯二醛（OPA）與N-親核基團縮合反應，快速製備共價交聯水凝膠的普適性方法。將OPA封端的四臂聚乙二醇（4aPEG）與N-親核基團封端的4aPEG混合，即可快速形成水凝膠。
（A）OPA、苯甲醛（PhCHO）或N-親核基團封端的4aPEG；（B）不同交聯體系兩組分混合形成的水凝膠示意圖；（C）OPA/N-親核基團體系的交聯反應原理。
該方法具有諸多優勢：
臨界成膠濃度低至1% (w/v)，該臨界成膠濃度為相應的苯甲醛/N-親核基團交聯體系濃度的1/25~ 1/4，大大降低了醛基濃度過高可能帶來潛在毒性的風險。
成膠速率超快，傳統方法中，12% (w/v)濃度的苯甲醛/N-親核基團交聯體系不成膠（形成席夫鹼）或成膠時間為27 ~ 100 min（形成肟、酰腙），而相同濃度OPA/N-親核基團修飾的4aPEG體系成膠時間只需幾秒鐘。
水凝膠產物的機械強度提高，力學性能顯著改善。
（A）OPA修飾的4aPEG（4P-OPA）與N-親核基團修飾的4aPEG（4P-NH2,4P-NHNH2, 4P-ONH2）混合後在臨界成膠濃度時的照片；（B）OPA/N-親核基團交聯體系及苯甲醛參照體系的臨界成膠濃度；（C）各交聯體系在不同聚合物濃度的成膠時間；（D-G）5%濃度的不同交聯體系的流變測試；（H, I）材料的壓縮或拉伸強度。
小分子模型反應表明，OPA/N-親核基團交聯反應的關鍵，在於快速生成苄甲內酰胺產物或異吲哚二縮醛胺雜環中間產物。OPA與小分子伯胺生成苄甲內酰胺的反應速率常數為4.3 M-1s-1，分別超過文獻報道中由苯甲醛生成酰腙、肟的3000倍和200倍，與許多環加成點擊反應相當。由此說明，通過OPA中相鄰的雙醛基同時參與反應的效率，遠高於單醛基（如苯甲醛）的反應效率，有如“雙拳”的合力強於“單手”的力量。
此外，該交聯反應具備組分可調的普適性，以OPA封端的聚乙二醇作為大分子交聯劑，可與天然多糖衍生物、蛋白質或合成高分子反應，快速製備多種具有生物活性功能的水凝膠。通過OPA與氨基反應生成穩定的苄甲內酰胺基團，還可以方便地將許多自帶氨基的生物活性分子“一步”鍵合到水凝膠骨架中。例如，由c(RGDfK) “一步”修飾的水凝膠顯著促進了成纖維細胞在凝膠表面的黏附和增殖。
該研究以“A fast and versatile cross-linking strategyviao-phthalaldehyde condensation for mechanically strengthened and functional hydrogels”為題發表於National Science Review。中科院長春應用化學研究所博士生張震為論文第一作者，賀超良研究員和陳學思研究員為論文通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa128
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